La sclerosi multipla (SM) è la malattia neurologica che più frequentemente provoca disabilità nei giovani adulti. La fatica è un sintomo molto comune lamentato da circa l’80% dei pazienti e può manifestarsi in qualsiasi stadio della patologia, indipendentemente dalla disabilità1, con un impatto significativo sulle attività quotidiane e sulla qualità di vita.

La definizione di fatica non è univoca. I pazienti spesso, per descriverla, utilizzano termini come “stanchezza”, “malessere” o “debolezza”,  delineando quindi una condizione di affaticabilità ed astenia che risultano sproporzionate rispetto allo sforzo compiuto. La definizione proposta dal “Multiple sclerosis council for clinical practice guidelines” è la seguente: mancanza soggettiva di energia fisica e/o mentale che viene percepita come un’interferenza nello svolgimento delle attività quotidiane2. Questa descrizione pone in risalto la componente soggettiva del sintomo che un esaminatore esterno non può obiettivare. La fatica nella SM tuttavia ha anche una dimensione oggettiva che si può misurare con la riduzione della performance durante lo svolgimento di un compito motorio o cognitivo.

La fatica provata dai pazienti con SM si differenzia dalla stanchezza accusata dai soggetti sani per alcuni aspetti: compare anche in seguito a sforzi di lieve entità e può essere scatenata o peggiorata da fattori intercorrenti come il caldo, il freddo o l’iperpiressia3.

La fatica nella SM ha una genesi complessa e multifattoriale il cui studio rappresenta ancora una sfida per i ricercatori ma la cui conoscenza è fondamentale per impostare un corretto iter terapeutico. I potenziali meccanismi fisiopatologici implicati nell’insorgenza di questo sintomo sono: (a) l’accumulo di danno strutturale a carico della sostanza banca (SB) e della sostanza grigia (SG) dell’encefalo e del midollo spinale, (b) la presenza di processi infiammatori sia sistemici sia a livello del sistema nervoso centrale che determinano il rilascio di vari mediatori quali citochine e chemochine, (c) una minore efficienza dei network cerebrali con la comparsa di possibili fenomeni maladattativi.

Lesioni encefaliche della sostanza bianca in paziente affetto da sclerosi multipla

Le lesioni della SB (figura 1), caratterizzate da infiammazione, demielinizzazione e danno assonale, sono una caratteristica patologica tipica della SM. L’ipotesi che la fatica sia correlata al carico lesionale globale della SB è stata indagata in diversi studi, con risultati contrastanti4-5-6. Una possibile spiegazione va ricercata nell’associazione con la localizzazione regionale delle alterazioni piuttosto che con il carico lesionale globale7. Un meccanismo tramite cui le lesioni della SB provocherebbero fatica potrebbe essere riconducibile alla minor attivazione sinaptica secondaria alla ridotta velocità di conduzione degli assoni demielinizzati.

Il secondo elemento anatomopatologico caratteristico è rappresentato dalle lesioni della SG che hanno una distribuzione spaziale diffusa e determinano atrofia regionale e globale dell’encefalo. Si localizzano a livello corticale ma anche sottocorticale (siti frequenti sono il talamo, l’ipotalamo, i gangli della base, l’amigdala e la substantia nigra)8.

Le lesioni a carico della SG possono causare fatica in seguito all’interessamento di strutture cerebrali coinvolte nella vigilanza e nell’arousal come l’ipotalamo, che produce l’orexina, un ormone di importanza fondamentale nella veglia, come dimostrato dai soggetti narcolettici in cui i livelli ormonali sono ridotti. Inoltre il danno a carico dell’asse ipotalamo-ipofisario può determinare disfunzioni endocrine che provocano fatica9.

Le lesioni della SG nei nuclei dopaminergici, noradrenergici e serotoninergici del troncoencefalo riducono le proiezioni monoaminergiche alla corteccia ed ai gangli della base causando deflessione dell’umore e calo nella motivazione, elementi che caratterizzano la fatica nella SM. Inoltre la compromissione del troncoencefalo può alterare le vie del sistema nervoso autonomo provocando stanchezza tramite meccanismi indiretti come l’ipotensione.

I processi infiammatori a livello periferico e centrale implicati nella eziologia e nella progressione della SM, hanno un ruolo importante anche nella patogenesi della fatica mediante numerosi meccanismi. Citochine infiammatorie come TNF-a, IFN-g e IL-1b abbondano nel liquor dei pazienti con SM10-11. Queste molecole alterano il normale equilibrio fra la trasmissione eccitatoria glutammatergica e quella inibitoria GABAergica, determinando quindi pattern di attivazione meno efficienti e potenzialmente aberranti che possono accelerare fenomeni degenerativi a causa dell’eccitotossicità e dello stress ossidativo. Questo contribuisce alla percezione della fatica da parte del soggetto. Altri mediatori come IL-6 agiscono direttamente sulle cellule endoteliali cerebrali favorendo la produzione di prostaglandina E2 che attiva la microglia. Ne consegue la produzione di citochine infiammatorie in situ che deprime la trasmissione dopaminergica. In questo caso la fatica deriverebbe da un’alterata connettività fra lo striato e la corteccia prefrontale, circuito dopaminergico implicato nell’apprendimento e nella motivazione12.

Infine, il danno strutturale a carico della SB e della SG ed i processi infiammatori locali possono perturbare i network cerebrali reclutati nello svolgimento di task motori e cognitivi, creando dei compensi maladattativi13-14. Gli studi di risonanza magnetica funzionale hanno dimostrato che i pazienti con SM affetti da fatica, rispetto ai malati senza il sintomo ed ai controlli sani, presentano un incremento dell’attività cerebrale durante lo svolgimento di un determinato compito14. Per mantenere un’adeguata performance i pazienti devono dunque reclutare più tessuto cerebrale, sia coinvolgendo aree che normalmente non partecipano allo svolgimento di quell’esercizio, sia attivando maggiormente le regioni deputate. Questa attività aberrante si traduce clinicamente nella percezione di fatica. Recenti evidenze hanno proprio individuato diversi network fatica-correlati, che coinvolgono prevalentemente regioni fronto-parietali ed i gangli della base14.

La fatica nella SM, oltre che causata dai meccanismi sopra descritti, può essere secondaria ad altre problematiche e comorbidità che sono di frequente riscontro in questa patologia. I disturbi del sonno, ad esempio, hanno un’incidenza tre volte superiore nei pazienti con SM rispetto alla popolazione generale15. La qualità del sonno è spesso compromessa dai sintomi associati alla malattia come il dolore, la spasticità o i disturbi sfinterici. Inoltre le modificazioni funzionali e patologiche indotte dalla SM alterano la capacità ristorativa del sonno. Questo può giustificare la comparsa di fatica.

Il 95% dei pazienti con SM può sviluppare comorbidità psichiatriche, le più frequenti delle quali sono la depressione e l’ansia. Queste manifestazioni aggravano ulteriormente la percezione della fatica.

Un altro elemento da considerare nella diagnostica del sintomo è la funzionalità tiroidea, dal momento che la prevalenza dei distiroidismi è elevata nella popolazione SM ed inoltre può essere indotta da alcuni trattamenti disease modifying come l’interferone o l’Alemtuzumab.

La fatica nella SM può essere esacerbata dall’introduzione o dall’incremento posologico di farmaci sintomatici come i miorilassanti, gli analgesici o gli ansiolitici. Gli stessi trattamenti disease modifying come l’interferone beta possono indurre o aggravare la fatica16.

Infine, concause di stanchezza secondaria possono essere l’anemia, le carenze vitaminiche e la concomitanza di processi infettivi come le bronchiti o le infezioni delle vie urinarie.

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