Il dolore nell’ambito della sclerosi multipla (SM) è un sintomo comune ed ha una prevalenza variabile dal 30% fino al 90%. Nella SM il dolore presenta una marcata eterogeneità clinica e viene classicamente distinto in tre categorie: neuropatico (correlato alle lesioni demielinizzanti a carico delle vie somatosensoriali), nocicettivo (secondario alle problematiche di disabilità che comportano una ridotta mobilità ed il mantenimento di posture viziate) e misto. Inoltre, il dolore può essere esacerbato da sintomi correlati alla SM come la fatica o i disturbi dell’umore.

Il dolore neuropatico centrale è la forma più caratteristicamente associata alla SM e comprende l’ongoing neuropathic pain, la nevralgia trigeminale ed il segno di Lhermitte.

La tipologia nocicettiva è rappresentata dal dolore muscolo-scheletrico indotto da anomalie posturali, dal dolore associato alla neurite ottica retrobulbare e dalla cefalea. Nella categoria definita “mista” rientrano gli spasmi tonici dolorosi ed il dolore correlato a spasticità.

A fronte di tale eterogeneità, il trattamento del dolore nella SM rappresenta una sfida per il neurologo. Le terapie proposte sono molteplici ma spesso non sono in grado di ottenere una remissione completa del disturbo, suggerendo la presenza di meccanismi patogenetici non ancora completamente esplorati. A complicare il quadro, vi è l’assenza di raccomandazioni specifiche per la gestione del dolore nella SM che rende la scelta terapeutica spesso arbitraria e basata sull’esperienza personale del clinico.

Il trattamento farmacologico del dolore neuropatico centrale nella SM si avvale di principi attivi appartenenti a diverse classi farmacologiche che includono gli antiepilettici, gli antidepressivi, i cannabinoidi e gli oppioidi.

Farmaci più utilizzati nella pratica clinica per il trattamento delle principali tipologie di dolore associato alla sclerosi multipla

Gli antiepilettici sono molto utilizzati nella pratica clinica anche se il loro potenziale è spesso limitato dalla comparsa precoce dei noti effetti collaterali. In uno studio open-label, 15 su 22 pazienti affetti da SM hanno riportato una riduzione significativa del dolore con l’assunzione di 600 mg giornalieri di gabapentin. Uno studio pilota open-label ha valutato l’effetto del pregabalin sul dolore parossistico in 16 pazienti con SM dimostrando l’efficacia del farmaco (ad una posologia media di 154 mg giornalieri) nel ridurre significativamente il sintomo in circa il 50% dei partecipanti. In 3 pazienti tuttavia il trattamento è stato sospeso per la comparsa di eventi avversi in particolare vertigini e malessere generale. La carbamazepina è il trattamento di prima linea della nevralgia trigeminale idiopatica. E’ utilizzata con le stesse indicazioni anche nella SM, nonostante l’efficacia in questa popolazione possa essere inferiore in relazione al diverso meccanismo fisiopatologico della nevralgia trigeminale nella SM rispetto a quella idiopatica. La carbamazepina a basso dosaggio (200 mg due volte al giorno) ha dato risultati positivi anche nella gestione degli spasmi tonici dolorosi e del fenomeno di Lhermitte. Studi randomizzati vs placebo sull’impiego del levetiracetam nel management del dolore neuropatico SM-correlato hanno prodotto risultati contrastanti. Il topiramato è stato testato su 6 pazienti con SM e nevralgia trigeminale refrattaria alla terapia medica convenzionale. Il farmaco, al dosaggio di 50-300 mg die, ha comportato una remissione completa del disturbo in circa l’80% dei soggetti.

Tra gli antidepressivi, la duloxetina, rispetto al placebo, si è rivelata efficace nel ridurre il dolore in malati di SM. I triciclici come l’amitriptilina sono ampiamente utilizzati per il dolore neuropatico anche nell’ambito di questa patologia, nonostante l’assenza di studi clinici mirati ad eccezione di un trial randomizzato controllato in cui la nortriptilina rispetto alla stimolazione elettrica nervosa transcutanea si è dimostrata parimenti efficace nel migliorare la sintomatologia dolorosa a 8 settimane. Pochi studi hanno valutato il ruolo degli oppioidi (come morfina e naltrexone) nel dolore neuropatico associato alla SM, le evidenze per il loro utilizzo in questo contesto pertanto sono ancora insufficienti.

Nel trattamento farmacologico delle forme miste (associate alla spasticità) trovano indicazione i farmaci antispastici come i cannabinoidi, e i miorilassanti ad azione sistemica (baclofene, tizanidina, benzodiazepine) e locale (tossina botulinica).

Nabiximols è uno spray oromucosale contenente 2.7 mg di delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) e 2.5 mg di cannabidiolo (CBD), approvato come add-on therapy per il trattamento della spasticità moderata e severa nella SM. L’effetto antidolorifico del cannabinoide si esplica in maniera diretta attraverso l’azione sui recettori CB1 e CB2 implicati nella modulazione del dolore a livello centrale ma anche indirettamente mediante la riduzione della spasticità. A differenza di altri farmaci, l’effetto del nabiximols sulla sintomatologia dolorosa SM-correlata è stato ampiamente studiato e dimostrato, anche se, sino al 40% dei pazienti ha riportato benefici anche nel braccio placebo.

E’ comprovata l’efficacia del baclofene sulla spasticità lieve e moderata e di conseguenza sul dolore, specialmente in combinazione con la fisioterapia. Tra le benzodiazepine, il clonazepam sembra avere un effetto simile al baclofene nella riduzione della rigidità muscolare. I pazienti con ipertonia spastica severa e spasmi dolorosi che non rispondono alla terapia orale possono trarre beneficio dalla somministrazione di baclofene per via intratecale mediante l’impianto in addome di una pompa programmabile. Le evidenze a supporto dell’utilizzo della pompa per il trattamento del dolore neuropatico nella SM rimangono tuttavia insufficienti. In un recente studio prospettico in aperto finalizzato a valutare i benefici della tossina botulinica sul dolore secondario alla spasticità, il 62% dei pazienti ha riferito una riduzione significativa del sintomo versus il 38% che non ha riportato modificazioni nella percezione del disturbo.

In aggiunta al trattamento farmacologico, esistono anche opzioni terapeutiche non farmacologiche come le metodiche di neuro-stimolazione, la fisioterapia, l’attività fisica ed i colloqui psicologici.

La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è una metodica non invasiva che permette di modulare l’eccitabilità del sistema nervoso centrale in modo sicuro e ben tollerato. La TMS si è rivelata una valida opzione per il trattamento di molteplici patologie neurologiche e psichiatriche come il dolore neuropatico, la depressione, le complicanze dell’ictus ischemico e delle lesioni midollari. Evidenze relative all’efficacia della TMS sul dolore nella SM stanno emergendo,  tuttavia la letteratura attualmente a disposizione è limitata.

Ci sono infine interessanti evidenze riguardanti l’utilizzo della stimolazione a corrente continua spinale, tecnica già approvata per la terapia del dolore neuropatico cronico secondario a radicolopatie o a lesioni midollari23. I pochi studi focalizzati sulla SM hanno infatti dimostrato un effetto terapeutico positivo sul dolore e sulle disfunzioni vescicali.

Nella pratica clinica l’approccio terapeutico al sintomo dolore nella SM si avvale della giusta combinazione dei suddetti trattamenti farmacologici (i più utilizzati sono riportati nella tabella 1) e non farmacologici che sarà diversa a seconda della tipologia di paziente che si ha davanti. Ad esempio, il soggetto che riferisce sintomatologia dolorosa urente e disturbo dell’umore può beneficiare della combinazione di antidepressivi come la duloxetina e di colloqui psicologici. Gli antispastici uniti all’esercizio fisico ed alla fisioterapia possono alleviare il dolore associato alla spasticità.

In conclusione, nella SM, in assenza di specifiche raccomandazioni, la strategia terapeutica per il dolore va stabilita caso per caso considerando molteplici fattori quali le caratteristiche e la complessità del paziente (incluse le comorbidità ed i tratti personologici), il profilo di efficacia e sicurezza dei vari trattamenti e l’esperienza del neurologo.

Bibliografia
  1. Solaro C, Brichetto G, Amato MP, et al. The prevalence of pain in multiple sclerosis: a multicenter cross-sectional study. Neurology. 2004 Sep 14;63(5):919–921.
  2. Truini A, Barbanti P, Pozzilli C, et al. A mechanism-based classification of pain in multiple sclerosis. J Neurol. 2013 Feb;260(2):351–367.
  3. Solaro C, Uccelli MM. Management of pain in multiple sclerosis: a pharmacological approach. Nat Rev Neurol. 2011 Aug 16;7 (9):519–527.
  4. Houtchens MK, Richert JR, Sami A, et al. Open label gabapentin treatment for pain in multiple sclerosis. Mult Scler. 1997 Aug;3(4):250–253.
  5. Solaro C, Boehmker M, Tanganelli P. Pregabalin for treating paroxysmal painful symptoms in multiple sclerosis: a pilot study. J Neurol. 2009 Oct;256(10):1773–1774.
  6. Zakrzewska JM, Wu J, Brathwaite TS. A Systematic Review of the Management of Trigeminal Neuralgia in Patients with Multiple Sclerosis. World Neurosurg. 2018 Mar;111:291–306.
  7. Al-Araji AH, Oger J. Reappraisal of Lhermitte’s sign in multiple sclerosis. Mult Scler. 2005 Aug;11(4):398–402.
  8. Rossi S, Mataluni G, Codeca C, et al. Effects of levetiracetam on chronic pain in multiple sclerosis: results of a pilot, randomized, placebo-controlled study. Eur J Neurol. 2009 Mar;16(3):360–366.
  9. Falah M, Madsen C, Holbech JV, et al. A randomized, placebo-controlled trial of levetiracetam in central pain in multiple sclerosis. Eur J Pain. 2012 Jul;16(6):860–869.
  10. D’Aleo G, Sessa E, Di Bella P, et al. Topiramate modulation of R3 nociceptive reflex in multiple sclerosis patients suffering paroxysmal symptoms. J Neurol. 2001 Nov;248(11):996–999.
  11. Vollmer TL, Robinson MJ, Risser RC, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of duloxetine for the treatment of pain in patients with multiple sclerosis. Pain Pract. 2014 Nov;14(8):732–744.
  12. Brown TR, Slee A. A randomized placebo-controlled trial of duloxetine for central pain in multiple sclerosis. Int J MS Care. 2015 Mar-Apr;17(2):83–89.
  13. Chitsaz A, Janghorbani M, Shaygannejad V, et al. Sensory complaints of the upper extremities in multiple sclerosis: relative efficacy of nortriptyline and transcutaneous electrical nerve stimulation. Clin J Pain. 2009 May;25(4):281–285.
  14. Cree BA, Kornyeyeva E, Goodin DS. Pilot trial of low-dose naltrexone and quality of life in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010 Aug;68(2):145–150.
  15. Kalman S, Osterberg A, Sorensen J, et al. Morphine responsiveness in a group of well-defined multiple sclerosis patients: a study with i. v. morphine. Eur J Pain. 2002;6(1):69–80.
  16. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, et al. Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology. 2005 Sep 27;65(6):812–819.
  17. Ferrè L, Nuara A, Pavan G, et al. Efficacy and safety of nabiximols (Sativex((R))) on multiple sclerosis spasticity in a real-life Italian monocentric study. Neurol Sci. 2016 Feb;37(2):235–242.
  18. Gajofatto A. Refractory trigeminal neuralgia responsive to nabiximols in a patient with multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2016 Jul;8:64–65.
  19. Brar SP, Smith MB, Nelson LM, et al. Evaluation of treatment protocols on minimal to moderate spasticity in multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil. 1991 Mar;72(3):186–189.
  20. Cendrowski W, Sobczyk W. Clonazepam, baclofen and placebo in the treatment of spasticity. Eur Neurol. 1977;16(1–6):257–262.
  21. Pollmann W, Feneberg W. Current management of pain associated with multiple sclerosis. CNS Drugs. 2008;22(4):291–324.
  22. Shaikh A, Phadke CP, Ismail F, et al. Relationship Between Botulinum Toxin, Spasticity, and Pain: a Survey of Patient Perception. Can J Neurol Sci. 2016 Mar;43(2):311–315.
  23. Deer TR, Mekhail N, Provenzano D, et al. The appropriate use of neurostimulation of the spinal cord and peripheral nervous system for the treatment of chronic pain and ischemic diseases: the Neuromodulation Appropriateness Consensus Committee. Neuromodulation. 2014 Aug;17(6):515–550. discussion 550.
Mis Favoritos